Dieta cetogénica y cáncer

El cáncer es uno de los mayores desafíos de salud pública en todo el mundo y aunque todavía carecemos de enfoques complementarios para mejorar significativamente la eficacia de las terapias estándar contra el cáncer, un beneficio claro de la KD es su potencial para aumentar la respuesta a fármacos terapéuticos, lo que ha sido ampliamente demostrado in vitro e in vivo.

La dieta cetogénica, una dieta alta en grasas y baja en carbohidratos con cantidades adecuadas de proteínas, parece mejorar la sensibilidad de la mayoría de los cánceres al tratamiento médico, lo que hace que la dieta sea un candidato a tener en cuenta como ayuda al tratamiento para la cura del cáncer.

La dieta cetogénica parece crear un entorno metabólico desfavorable para las células cancerosas y, por lo tanto, puede considerarse una prometedora ayuda a la terapia médica del paciente.

La mayoría de los estudios abogan por el uso de la dieta cetogénica en combinación con terapias estándar por su potencial para mejorar los efectos antitumorales de la quimio y la radioterapia clásicas, su buena seguridad y tolerabilidad general y el aumento de la calidad de vida.

Dieta cetogénica / Dieta Keto (KD) en el tratamiento del cáncer

En el siguiente trabajo los autores evaluarán críticamente la evidencia clínica y preclínica disponible con respecto a la dieta cetogénica en el contexto de la terapia del cáncer.

Además, destacarán los importantes mecanismos que podrían explicar los posibles efectos antitumorales de la dieta cetogénica, también conocida como Dieta Keto o Keto Diet, por su nombre en inglés.

Introducción

En todo el mundo, el cáncer es un importante problema de salud pública [1] . Aunque la guerra contra el cáncer se libra con las últimas tecnologías en muchos frentes, todavía hay un margen de mejora considerable. En 2009, los gastos asociados al cáncer en la UE ascendieron a 126 000 millones de euros [2] .

En las células cancerosas, la mayor parte de la energía proviene de la glucosa, incluso si hay oxígeno. Este cambio de la fosforilación oxidativa (OXPHOS) a la glucólisis se denomina efecto Warburg [3] . El aumento de la glucólisis y la disminución de la actividad del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) y OXPHOS se observan muy temprano en la tumorigénesis y constituyen una de las características del cáncer [4] .

La dieta cetogénica (Keto Diet o Dieta Keto) es una oportunidad prometedora para atacar estas alteraciones metabólicas en las células tumorales. Investigaciones recientes muestran que la KD tiene potencialmente un efecto limitante del crecimiento tumoral, protege a las células sanas del daño de la quimioterapia o la radiación, acelera la toxicidad quimioterapéutica hacia las células cancerosas [5] , [6] y reduce la inflamación [7] . 

Además, en comparación con los medicamentos contra el cáncer y los tratamientos estándar, el KD es económico, bastante fácil de implementar (hay numerosas buenas recetas disponibles en libros y en Internet) y bien tolerado [8] , [9] .

En la presente revisión, se resumirán los fundamentos de la KD, sus mecanismos antitumorales propuestos y la evidencia actualmente disponible de estudios preclínicos y clínicos sobre la eficacia. Finalmente, discutimos el papel futuro de la KD como terapia adyuvante.

Fundamentos de la dieta cetogénica

La Dieta Keto es una dieta alta en grasas y baja en carbohidratos con proteínas y calorías adecuadas, desarrollada originalmente en la década de 1920 como tratamiento para la epilepsia intratable [10] . 

En ese momento, se encontraron cuerpos cetónicos en la sangre de sujetos con una dieta de hambre o una dieta extremadamente baja en carbohidratos [11] . 

Además, se propuso que los beneficios del ayuno podrían obtenerse si los niveles de cuerpos cetónicos pudieran elevarse por otros medios [10] .

Por lo tanto, se desarrolló un nuevo régimen de dieta destinado a imitar los efectos del ayuno y se denominó “dieta cetogénica” [10] , [12] .

1. Tipos de dietas cetogénicas

La KD tradicional es una formulación 4: 1 de contenido de grasa a carbohidratos más proteínas [10] . Una KD clásica 4: 1 proporciona el 90% de sus calorías de la grasa, el 8% de las proteínas y solo el 2% de los carbohidratos.

Las dietas keto de las décadas de 1920 y 1930 eran dietas extremadamente blandas y restrictivas y, por lo tanto, propensas al incumplimiento. En los últimos años han surgido protocolos alternativos de KD que facilitan mucho la adherencia a la dieta. 

Otras características además de la composición de macronutrientes se reconocen cada vez más como factores importantes para la adherencia a largo plazo y la eficacia de la KD [13] . 

Estas características incluyen la composición de ácidos grasos y la densidad de nutrientes. Las alternativas a la KD tradicional son, por ejemplo, una KD basada en triglicéridos de cadena media (MCT) y la dieta Atkins.

En comparación con los triglicéridos de cadena larga, los MCT se absorben más rápidamente en el torrente sanguíneo y se oxidan para obtener energía debido a su capacidad para difundirse pasivamente a través de las membranas [14] . 

Otra característica de los MCT es su capacidad única para promover la síntesis de cuerpos cetónicos en el hígado [15] . Por lo tanto, la adición de MCT a una dieta keto permitiría incluir una cantidad significativamente mayor de carbohidratos [16] , [17] .

La Dieta Atkins

La dieta Atkins, diseñada en la década de 1970 por el Dr. Robert Atkins para bajar de peso, se caracteriza por la restricción de carbohidratos y su énfasis en las grasas. 

Es muy similar a la dieta keto clásica pero no restringe proteínas ni calorías. La principal diferencia entre la dieta Atkins y la dieta Atkins modificada (MAD) es que la MAD fomenta fuertemente los alimentos ricos en grasas, la ingesta de carbohidratos es más restrictiva y la pérdida de peso no es el objetivo principal [18]. 

En 2012, se publicó una revisión de la DAM para la epilepsia, concluyendo que la DAM es eficaz para el control de las convulsiones y debería ser la dieta de primera elección en esa población de pacientes [19] .

Como ya se mencionó, otras características además de la composición de macronutrientes se reconocen cada vez más como factores importantes para la adherencia a largo plazo y la eficacia de la KD.

Durante demasiado tiempo, el único enfoque del asesoramiento dietético fue la composición de macronutrientes. 

La categorización de los alimentos en proteínas, carbohidratos y grasas no es suficiente para describir una dieta bien formulada con respecto a su densidad de micronutrientes y efectos hormonales o inflamatorios en el cuerpo humano. 

Desafortunadamente, en la literatura no se proporciona una definición clara de un KD, y muchos estudios definen una KD como cualquier dieta que conduce a un aumento de cetonas en sangre, por ejemplo, dietas en las que no más del 50% de las calorías totales provienen de grasas [20].

Por el contrario, las dietas cetogénicas (KD) utilizados clínicamente tienen principalmente una proporción de grasas a carbohidratos y proteínas de al menos 2: 1 a 3: 1, lo que significa que el porcentaje de calorías de grasa es un mínimo del 80%.

El MAD puede considerarse como una dieta cetogénica leve. Por lo tanto, no se puede hacer una diferenciación clara de las dietas bajas en carbohidratos y las KD. 

En este artículo, revisamos los estudios que utilizan los términos KD y cáncer. En las tablas resumen, incluimos la composición de las dietas en la medida en que lo proporcionan los estudios (Tabla 1, Tabla 2).

2. Síntesis de cuerpos cetónicos

Las cetonas son compuestos orgánicos producidos principalmente por las mitocondrias de los hepatocitos, pero también, hasta cierto punto, en el corazón, el intestino, los riñones y el cerebro [21] , [22] .

Los tres cuerpos cetónicos principales son Acetoacetato (AcAc), β-hidroxibutirato (BHB) y acetona. 

Como sustrato energético, solo son importantes AcAc y BHB, de los cuales este último es el cuerpo cetónico más abundante en la sangre. La acetona se forma espontáneamente y se exhala a través de los pulmones o se metaboliza más a piruvato, lactato y acetato [23] . 

Los sustratos predominantes para la síntesis de cetonas son los ácidos grasos, aunque una pequeña proporción de cetonas se sintetiza a partir de la leucina y en el metabolismo de la fenilalanina-tirosina [24].

Los ácidos grasos libres se transportan del tejido adiposo al hígado y experimentan una oxidación β para formar acetil-CoA. En condiciones de alta glucosa, la acetil-CoA se transporta más al ciclo del TCA y luego a la cadena de transporte de electrones para liberar energía. 

En condiciones de baja glucosa, la acetil-CoA generada a partir del aumento de la β-oxidación se acumula y desafía la capacidad de procesamiento del ciclo de TCA. En estas circunstancias, la actividad del ciclo de TCA es baja debido al bajo número de intermedios. 

En consecuencia, se utilizan dos moléculas de acetil-CoA para la síntesis de cetonas a través de acetoacil-CoA y β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) impulsadas por las enzimas cetogénicas tiolasa y HMG-CoA sintasa, respectivamente [22]. 

La HMG-CoA liasa divide la HMG-CoA para volver a generar acetil-CoA y formar una molécula de AcAc, que se reduce aún más mediante BHB-deshidrogenasa a BHB [22] .

Los reguladores clave de la cetogénesis son las hormonas insulina y glucagón. La insulina inhibe la cetogénesis, mientras que el glucagón estimula la cetogénesis [22] . La vía metabólica reguladora funciona a través de la lipasa sensible a hormonas y la acetil-CoA-carboxilasa, así como la HMG-CoA sintasa.

La insulina reduce la lipólisis mediante la inhibición de la lipasa sensible a hormonas y reduce la cantidad de ácidos grasos libres, el sustrato de la cetogénesis. La insulina estimula la acetil-CoA-carboxilasa que controla la lipogénesis. Además, la insulina inhibe la HMG-CoA sintasa mitocondrial, que es el paso limitante en la cetogénesis [24] .

3. Utilización de los cuerpos cetónicos

En los tejidos extrahepáticos, los transportadores de monocarboxilato absorben los cuerpos cetónicos. Estos se encuentran en todo el cuerpo y transportan no solo cetonas sino también lactato y piruvato a través de la membrana plasmática [25] . 

La cetolisis es el proceso mediante el cual los cuerpos cetónicos se vuelven a convertir en acetil-CoA. La acetil-CoA se oxida más a través del ciclo de TCA y la cadena de transporte de electrones. La cetólisis se produce en casi todos los tejidos extrahepáticos [22] .

 La cetolisis es facilitada por tres enzimas mitocondriales, d -β-hidroxibutirato deshidrogenasa (BDH1), 3-oxoácido CoA-transferasa 1 (OXCT1) y acetil-CoA acetiltransferasa (ACAT1). 

BDH1 cataliza la interconversión de AcAc y BHB. OXCT1, también conocido como succinil CoA: 3-oxoácido CoA transferasa 1 (SCOT), cataliza la transferencia de coenzima A de succinil-CoA a AcAc, lo que lleva a la formación de acetoacetil-CoA, y es la enzima clave de la utilización de cuerpos cetónicos. 

La acetoacetil-CoA es catalizada adicionalmente por ACAT1 para formar dos moléculas de acetil-CoA, que pueden transportarse al ciclo del TCA y oxidarse para producir ATP.

4. Producción de energía a partir de cetonas.

Por cada unidad de 2 carbonos, BHB produce más energía que la glucosa. Por tanto, los cuerpos cetónicos se consideran metabólicamente más eficientes que la Glucosa [27]. 

Las cetonas desempeñan un papel vital como sustratos energéticos para los órganos periféricos y el cerebro, especialmente durante las épocas de inanición y en el desarrollo cerebral de la primera infancia [28] , [29] , [30].

Después de 3 días de ayuno, las cetonas cubren entre el 30 y el 40% de las necesidades energéticas totales. Los cuerpos cetónicos aumentan rápidamente durante los primeros 10 días de ayuno y alcanzan una meseta después de unos 30 días [31]. 

En particular, el corazón, el músculo esquelético, los riñones y el cerebro comienzan a usar cetonas temprano. Durante el ayuno o bajo una dieta cetogénica, cuando los niveles de glucosa son bajos, el cerebro recibe del 60 al 70% de su energía requerida de las cetonas. 

El hígado carece de la enzima SCOT que limita la velocidad para utilizar cetonas como energía [22] . Por lo tanto, aunque el hígado puede producir cetonas, no puede utilizar una cantidad significativa de ellas. 

El cambio de glucosa a cetonas y ácidos grasos como principal fuente de energía puede tardar hasta una semana [32] .

5. Efectos de la dieta cetogénica sobre los parámetros metabólicos

Además del uso tradicional de la Keto Diet en la epilepsia resistente a la terapia, los pacientes con disfunciones en el metabolismo de la glucosa, como el transportador de glucosa 1, la piruvato carboxilasa o la piruvato deshidrogenasa, se benefician de una KD [33] , [34].

La evidencia también apoya a la Dieta Keto como una opción terapéutica para la obesidad, la diabetes tipo 2, el síndrome de ovario poliquístico, el acné, enfermedades neurológicas como la enfermedad de Alzheimer y Parkinson y el cáncer [33] , [34].

Debido a su alto contenido de grasa, existe una preocupación general entre los médicos de que una Dieta Cetogénica pueda causar el deterioro de ciertos marcadores metabólicos, especialmente el colesterol y los triglicéridos. 

Sin embargo, los estudios apuntan hacia una mejora general de la composición corporal y los parámetros sanguíneos [35]., [36] , [37].

Se ha demostrado que los marcadores biológicos asociados con el síndrome metabólico, como niveles elevados de lípidos y colesterol en sangre, niveles elevados de glucosa e insulina en sangre y una sensibilidad reducida a la insulina, mejoran significativamente en pacientes con dislipidemia aterogénica que consumieron una dieta restringida en carbohidratos durante 12 semanas [38 ].

Un estudio adicional en pacientes diabéticos tipo 2 que consumieron un dieta cetogénica durante 56 semanas informó de una reducción significativa en el peso corporal, índice de masa corporal, colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), triglicéridos y niveles de glucosa en sangre, y una mejora significativa de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL) [39].

Sin embargo, en niños epilépticos con convulsiones refractarias que consumieron un KD durante seis meses, un estudio detectó un aumento de los niveles de lípidos y colesterol séricos [40], mientras que otros estudios informaron perfiles de lípidos normales [41] , [42].

Es importante destacar que ninguno de los estudios enumerados informó efectos adversos graves de la KD. Según la evidencia disponible, no hay ninguna razón obvia por la que una dieta baja en carbohidratos o una KD equilibrada pueda estar contraindicada en adultos.

Sin embargo, especialmente en pacientes, el uso del KD debe ser planeado y monitoreado meticulosamente por médicos y dietistas calificados. Debido a que la KD clásico (relación 4: 1) y KDs a base de alimentos artificiales potencialmente carecen de vitaminas y minerales tales como la vitamina B, vitamina D, calcio y hierro, la suplementación adecuada de estos micronutrientes es esencial [44] , [45] .

Dieta cetogénica en el tratamiento del cáncer: ¿dónde estamos?

1. Metodología de la revisión de la literatura

Esta es una revisión de la literatura en la que destacamos algunos hallazgos importantes de estudios preclínicos y clínicos que han utilizado algunas variaciones de KD como terapia única o combinada en el cáncer. 

Tabla 1, Tabla 2 de la revisión contienen todos los estudios de 1979 a 2019 enumerados en PubMed para los términos de búsqueda «dieta cetogénica» y «cáncer». 

Los parámetros de resultado primarios fueron el tamaño / peso del tumor o la supervivencia. 

Los parámetros de resultado secundarios fueron alteraciones en la vascularización, captación de glucosa en el sitio del tumor, patrones de expresión génica, así como cambios en los parámetros metabólicos. 

En términos de estudios clínicos, los cambios en la composición corporal y la tolerancia a la KD también se consideraron parámetros de resultado. En total, encontramos 87 estudios que incluyen 30 estudios clínicos y 57 estudios originales para roedores. 

En Tabla 1, Tabla 2, resumimos los hallazgos clave de estos estudios relacionados con la progresión del tumor, los efectos sobre los niveles de glucosa en sangre y la cetosis. 

Adicionalmente, Tabla 2 incluye efectos sobre la calidad de vida según lo informado en los estudios en humanos.

 En ambos Tabla 1, Tabla 2, indicamos cualquier dieta administrada a un grupo de control como una dieta de control (CD) independientemente de si fue comida estándar para roedores, una dieta de control combinada en estudios preclínicos o una dieta normal (alta en carbohidratos / fibra, baja en grasas) en estudios clínicos .

2. Dieta Keto evidencia preclínica

Un número creciente de estudios preclínicos sugiere que la intervención dietética con un KD es una potente terapia contra el cáncer, aunque algunos estudios informaron efectos de tumores o efectos secundarios graves en ciertos modelos de cáncer (tabla 1).

En la mayoría de los estudios preclínicos, la KD ralentizó el crecimiento tumoral, prolongó la tasa de supervivencia, retrasó el inicio de los tumores [46] e invirtió el proceso de caquexia inducida por cáncer [47] , [48] , [49].

En múltiples estudios, la KD sensibilizó a las células cancerosas a la quimio – [50] , [51] , [52] , [53] o radioterapias clásicas [53] , [54],. 

Además, un estudio sobre diferentes modelos de cáncer de ratón, incluidos el cáncer de páncreas, vejiga, endometrio y mama, así como la leucemia mieloide aguda, indicó que la KD mejora la eficacia de la terapia dirigida, en particular los inhibidores de la fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K), y supera la resistencia a los fármacos [56], lo que sugiere que la KD podría ser parte de un régimen de tratamiento multimodal para mejorar la eficacia de la terapia clásica del cáncer.

Algunos estudios preclínicos investigaron el efecto del Keto Diet en la formación de metástasis, lo que indica un potencial reductor de metástasis de la KD [57] , [58] , [59].

Sin embargo, los datos preclínicos sobre la dieta cetogénica y la metástasis son escasos y necesitan una mayor investigación con urgencia.

Varios estudios abordaron la importancia de optimizar la composición de la KD para mejorar su eficacia, aumentando la proporción de grasa o suplementando con MCT, ácidos grasos omega-3 o ésteres de cetonas [46] , [51] , [58] , [60 ] , [61] .

Algunos estudios sugieren que una serie de características metabólicas, como la deficiencia de OXPHOS y / o los niveles bajos de expresión de enzimas cetolíticas en las células cancerosas, podrían predecir la eficacia de las dietas cetogénicas en la terapia del cáncer [26] , [62].

Sin embargo, los tumores parecen responder de manera diferente a un KD a pesar de compartir firmas metabólicas similares. Por ejemplo, observamos que un KD suprimió con éxito el crecimiento de neuroblastoma con deficiencia de OXPHOS [50] , [51] , [63] , mientras que el mismo KD condujo a resultados diferentes en el carcinoma de células renales (CCR), a pesar de que presenta un perfil energético (deficiencia de OXPHOS) similar al del neuroblastoma [64].

Además, la KD no tuvo ningún efecto sobre la tasa de crecimiento del glioma de rata, independientemente de la capacidad de las células tumorales para transportar y oxidar los cuerpos cetónicos [65] .

Según las observaciones preclínicas, la eficacia de las dietas cetogénicas podría verse influida por el tipo o incluso el subtipo de cáncer, los antecedentes genéticos o un síndrome asociado a un tumor [66] . 

Por ejemplo, observamos que el efecto anti-neuroblastoma de un KD se atenuó considerablemente en los xenoinjertos de neuroblastoma SK-N-BE (2), que llevan amplificación de MYCN, mutación TP53 (p.C135F) y pérdida de heterocigosidad del cromosoma 1p, en comparación con Xenoinjertos SH-SY5Y que son TP53 de tipo salvaje, no amplificados con MYCN [51] .

Además, en un modelo de ratón de melanoma, se observó una aceleración de la proliferación en las células de melanoma mutadas en BRAF V600E tras el tratamiento con una KD, debido al aumento selectivo de la activación de la señalización de MEK1 dependiente del mutante BRAF V600E por el cuerpo cetónico AcAc. 

Por el contrario, las células de melanoma NRAS Q61K y Q61R mutadas, así como las células de melanoma de tipo salvaje BRAF, no se vieron afectadas por la KD [67].

Los ratones portadores de CCR exhibieron una pérdida de peso dramática y disfunción hepática en respuesta a la KD, probablemente debido a tener características del síndrome de Stauffer [64], lo que indica que en ciertos pacientes con CCR, la KD podría estar contraindicada.

Por tanto, es muy importante evaluar el efecto de una Dieta Keto en estudios preclínicos para cada tipo específico de tumor antes de recomendarlo a los pacientes oncológicos, teniendo en cuenta las diferentes alteraciones genéticas y síndromes asociados al tumor. 

Además, es importante prestar atención al mecanismo detrás de los efectos antitumorales de la KD. La comprensión de los mecanismos de la terapia con dieta cetogénica podría ayudar a predecir las tasas de éxito de KD contra diferentes tipos de cáncer.

En resumen, el 60% de los estudios preclínicos mostrados en tabla 1 informó un efecto antitumoral de las dietas cetogénicas, el 17% no detectó una influencia sobre el crecimiento tumoral y el 10% informó efectos adversos o pro-proliferativos. 

En el 10% de los estudios preclínicos, no se puede hacer una declaración sobre el efecto sobre las células cancerosas debido a la falta de grupos de control adecuados. 

El 3% de los estudios preclínicos no informaron datos sobre la progresión del tumor, pero investigaron el efecto de la KD sobre la microvasculatura del tumor, la expresión génica o la absorción de glucosa.

La mayoría de los estudios se realizaron en modelos de glioblastoma y no se observaron efectos adversos. En consecuencia, la mayoría de los estudios clínicos se están realizando actualmente en pacientes con glioblastoma.

3. Dieta cetogénica evidencia clínica

Para muchos tipos de cánceres, la combinación de cirugía, radiación y quimioterapia es el estándar de oro de la atención [68].

Sin embargo, en los tipos de cáncer muy agresivos con mal pronóstico, por ejemplo el cáncer de mama triple negativo, no se dispone de un tratamiento estándar eficaz [69].

Por tanto, se necesitan con urgencia nuevos enfoques que mejoren la eficacia terapéutica. Como lo indica la evidencia preclínica, la KD representa un enfoque terapéutico novedoso para ciertos tipos de cánceres (Tabla 1). Nuestro objetivo fue resumir y evaluar críticamente los estudios en humanos que examinan los KD en el contexto del cáncer (Tabla 2). 

La mayoría de los datos presentados provienen de informes de casos [8] , [69] , [70] , [71] , [72] , [73] , [74] , [75] , [76] , [77] o piloto / estudios de viabilidad [52] , [55] , [78] , [79] , [80] , [81] , [82] , [83] centrados principalmente en la seguridad y tolerabilidad de la KD.

Hasta la fecha, sólo se dispone de un ensayo controlado aleatorio [84] , [85]. Sin embargo, los hallazgos consistentes incluyen una reducción moderada de los niveles de glucosa en sangre, inducción de cetosis, viabilidad y tolerabilidad de la KD, así como una mejora en la calidad de vida (Tabla 2). 

Además, y lo que es más importante, ninguno de los estudios informó efectos adversos graves o toxicidad relacionada con la Dieta Keto (Tabla 2), apoyando la seguridad de una intervención KD.

A pesar de la falta de ensayos controlados aleatorios con grandes cohortes de pacientes, se han informado varias observaciones individuales que apoyan los efectos antitumorales de los KD en humanos (Tabla 2). 

Por ejemplo, se observó una excelente respuesta terapéutica a un KD en dos pacientes pediátricos con astrocitoma maligno en estadio avanzado. La dieta se administró después o en combinación con la terapia estándar [74]. 

Después de ocho semanas de KD, la tomografía por emisión de positrones reveló una disminución promedio del 21,8% en la absorción de glucosa en el sitio del tumor en ambos niños. Uno de los niños mostró una mejora significativa en el estado de ánimo y el aprendizaje de habilidades y continuó el KD durante doce meses, sin que la enfermedad progresara. 

Ambos pacientes permanecieron en remisión durante cinco y cuatro años después del diagnóstico, respectivamente, con buena calidad de vida. En un segundo ejemplo, una mujer con cáncer de mama triple negativo que recibió una combinación de KD con quimioterapia con apoyo metabólico, hipertermia y oxígeno hiperbárico mostró una respuesta clínica, radiológica y patológica completa [69].

 Además, un ensayo de viabilidad prospectivo que aplicó la MAD a pacientes con neoplasias malignas avanzadas que no estaban recibiendo quimioterapia informó que cuatro pacientes estaban estables o mejoraron después de dieciséis semanas de intervención dietética [78].

Curiosamente, entre estos cuatro pacientes, tres fueron diagnosticados con melanoma. Los tres continuaron el MAD más allá de las dieciséis semanas y excedieron significativamente su vida útil esperada, que generalmente es de solo tres meses. 

Además, un estudio en pacientes con glioblastoma recurrente investigó el efecto de un KD en combinación con alcohol perilílico intranasal. Después de tres meses de terapia combinada, la tasa de respuesta parcial fue de 77,8% y 25% en el grupo de KD y de control, respectivamente. 

Además, el 50% de los pacientes en el grupo de control mostró progresión del tumor en comparación con el 11,1% en el grupo KD. Por el contrario, otros estudios no pudieron respaldar el posible efecto supresor de tumores del KD (Tabla 2).

Por ejemplo, un análisis retrospectivo de imágenes tumorales de cinco pacientes con complejo de esclerosis tuberosa (CET) que recibieron una KD 3–4: 1 para el control de las convulsiones no reveló ningún efecto significativo de la KD sobre la supresión del crecimiento de tumores relacionados con la CET [82] .

Además de los efectos directos sobre el crecimiento del tumor, la dieta cetogénica tiene el potencial de mejorar el estado general de salud de los pacientes, así como la calidad de vida. Por tanto, algunos estudios informaron de una normalización o mejora global de los perfiles de lípidos, incluida la reducción del colesterol total, el colesterol LDL y el colesterol HDL, en pacientes con cáncer con un KD [20] , [79] , [86]. Además, la KD redujo significativamente los niveles de insulina y se describió una asociación inversa entre las concentraciones de BHB y del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) [85] . 

En dos pacientes con cáncer diabético insulinodependiente, las necesidades de insulina disminuyeron en un 75% [79] y un 100% [78], respectivamente. 

Una biopsia de hígado de un paciente con un tumor desmoide intraabdominal que recibió nutrición parenteral total basada en lípidos durante cinco meses no reveló acumulación de lípidos en el hígado. 

En cuanto a la calidad de vida, se ha descrito una calidad de vida estable con mejoras significativas para varios pacientes con cáncer que consumen una dieta keto [8] , [69] , [74] , [78] , [79] , [80] , [84].

Además, un estudio que investigaba los efectos de una KD en la función física, la energía percibida y los antojos de alimentos en pacientes con cáncer de ovario y endometrio informó una mejoría general de la salud física y un aumento de energía en mujeres que tomaban una KD sin quimioterapia [84].

 Los autores afirmaron que este último efecto podría estar relacionado con el estadio menos avanzado de la enfermedad de los pacientes que no reciben quimioterapia.

En general, la mayoría de los estudios informaron una reducción del peso corporal en pacientes que siguieron la dieta (Tabla 2). A este respecto, se ha demostrado que la KD reduce la masa grasa total, pero es suficiente para preservar la masa magra [8] , [85] , [87] , [88].

En los pacientes caquécticos, sin embargo, la KD indujo un aumento de peso y los pacientes mantuvieron un balance de nitrógeno positivo [70].

En pacientes pediátricos desnutridos, el KD fue diseñado específicamente para inducir el aumento de peso, y los niños mostraron estabilización de peso y una mejor ingesta de nutrientes y calorías [74] .

La razón por la cual algunos estudios no pudieron sacar ninguna conclusión con respecto a la eficacia de la dieta cetogénica en pacientes con cáncer se debió a la falta de poder del estudio o debido a la baja adherencia de los pacientes con cáncer al régimen de dieta (Tabla 2).

En la mayoría de los casos, sin embargo, la baja adherencia se atribuyó a una mala tolerabilidad de la KD asociada con náuseas, fatiga o estreñimiento o porque los pacientes interrumpieron la dieta debido a la progresión del tumor. Se ha informado de una mala tolerabilidad, por ejemplo, en un estudio con pacientes con cáncer de pulmón y páncreas debido a un cumplimiento subóptimo de una KD 4: 1 [55] . 

Un paciente experimentó hiperuricemia asintomática de grado 4 y otro paciente experimentó deshidratación de grado 3. Ese estudio buscaba una respuesta terapéutica y, por lo tanto, fue muy estricto en lograr el cumplimiento de una relación KD alta. Basado en nuestra experiencia y como se muestra en varios estudios (Tabla 2), la cetosis estable también se puede lograr en la mayoría de los pacientes con un KD 2: 1, lo que indica que un KD 4: 1 como se usa para la epilepsia resistente al tratamiento podría no ser necesario en pacientes con cáncer. 

Klement y col. sugirió tres medidas que podrían ayudar a maximizar el cumplimiento y la cetosis: 1) apoyo frecuente de un dietista experimentado, 2) provisión de fórmulas y comidas KD, y 3) ofrecer clases de cocina. Además, para apoyar el cumplimiento de la KD, es necesario un fuerte compromiso y cooperación tanto del paciente como de su familia para mantener la cetosis inducida por la dieta.

Los efectos secundarios, como la deficiencia de micronutrientes, la pérdida del apetito, las náuseas, los dolores de cabeza, el mareo, el estreñimiento, la fatiga, la hiperlipidemia, la visión reducida y la pérdida de peso, podrían evitarse o reducirse cuando el KD se inicia de manera lenta y se complementa adecuadamente con vitaminas y minerales. [8] , [44].

Los efectos adversos potenciales del uso prolongado de KD, como por ejemplo dolor gastrointestinal o cálculos renales [89], son generalmente leves, se asocian más con aceites MCT y pueden reducirse si el KD se consume en cantidades restringidas / períodos de tiempo restringidos de radioquimioterapia, [77].

No obstante, varios estudios informan sobre una buena tolerabilidad de la KD en pacientes que siguen la dieta [8] , [20] , [52] , [69] , [70] , [71] , [73] , [74] , [77] , [78] , [79] , [80] , [83] , [90] , y los autores concluyeron principalmente que el uso de un KD en pacientes con cáncer es factible y seguro [8] , [52] , [73] , [76] , [78], [79], [80], [81] , [84] , [87] , [88] , [90] , [91] .

Mecanismos potenciales de la dieta cetogénica en la tumorigénesis

Los efectos antitumorales de los cuerpos cetónicos AcAc y BHB se han demostrado en varias líneas de células cancerosas in vitro [59] , [92] . Sin embargo, parece bastante improbable que las propiedades antitumorales de los KD sean exclusivamente atribuibles a los efectos antiproliferativos de los cuerpos cetónicos y los niveles bajos de glucosa en sangre. 

En las siguientes secciones, describimos los posibles mecanismos de acción de los KD en la tumorigénesis.

1. La dieta cetogénica se dirige al metabolismo de la glucosa de las células cancerosas

La mayoría de los cánceres sólidos comparten características metabólicas como una mayor captación de glucosa y dependencia de la glucólisis. En el efecto Warburg, las células cancerosas utilizan predominantemente la glucólisis para la producción de energía acompañada de la producción de lactato, paradójicamente incluso si hay suficiente oxígeno para la respiración [93]. 

Por lo tanto, podría plantearse la hipótesis de que el efecto Warburg en las células cancerosas podría dirigirse al menos parcialmente creando estrés metabólico crónico debido al bajo suministro de glucosa provocado por la intervención dietética con KD y / o restricción calórica.

Numerosos estudios preclínicos sobre diferentes tipos de cáncer demuestran que el KD, particularmente en combinación con la restricción calórica, reduce los niveles de glucosa en sangre circulante (tabla 1). La reducción de los niveles de glucosa se acompaña de una reducción de los niveles de insulina y / o IGF en sangre [56] , [94] , [95] , [96] , [97] , [98] . La activación de las vías de señalización del receptor de insulina y / o IGF contribuye a la tumorigénesis [99]. En este contexto, un estudio que incluyó a 9778 pacientes identificó la hiperinsulinemia como un factor de riesgo en el pronóstico del cáncer [100] . Los estudios clínicos han demostrado una correlación inversa entre el nivel de cetosis y los niveles de glucosa, insulina y/o IGF-1 [81] , [85] , [101] .

La enzima PI3K activada por insulina exhibe con frecuencia una actividad mejorada en diferentes tipos de cáncer, debido a mutaciones del gen PI3K. Por tanto, los inhibidores de PI3K se consideran potentes fármacos contra el cáncer. 

Sin embargo, los ensayos clínicos han demostrado que los fármacos PI3K dirigidos a menudo causan hiperglucemia [102] , lo que conduce a un aumento de los niveles de insulina y a la reactivación de la vía PI3K, que en última instancia da como resultado una resistencia al tratamiento. Recientemente, se demostró que la KD mejoró la eficacia del tratamiento anti-PI3K y la resistencia al fármaco al limitar la retroalimentación aguda glucosa-insulina inducida por los inhibidores de PI3K, bloqueando así este bucle [56] .

En la mayoría de las células cancerosas, se detecta la acumulación de ácido láctico, el principal producto de la glucólisis aeróbica [103] . Se demostró que después de tres días de una KD, el nivel de ácido láctico disminuyó en el tejido tumoral de pacientes con cáncer de cabeza y cuello [104] . Además, se notificó una reducción de otro marcador de pronóstico relacionado con la glucólisis aeróbica, transcetolasa-like-1, en pacientes que utilizaron estrictamente la dieta cetogénica [91] .

En conjunto, la reducción de la glucosa en sangre parece ser un factor que contribuye a la eficacia del KD contra el crecimiento del cáncer. 

Algunos estudios preclínicos mostraron que la KD ad libitum , que no logró reducir el nivel de glucosa en sangre, no pudo reducir el crecimiento tumoral [50] , [52] , [63] , [98] , [105] , [106] , [ 107] , [108] , [109] , mientras que la restricción calórica adicional o el aumento del índice KD condujeron a una reducción significativa de la glucosa en sangre y a la supresión del crecimiento tumoral [50] , [63] , [98] , [106], [109].

Curiosamente, en dos estudios preclínicos, el meduloblastoma y el glioma no respondieron al tratamiento con KD, aunque el KD (4: 1) redujo significativamente la glucosa en sangre [65] , [97] y los niveles de insulina [97] .

2. Dieta cetogénica dirigida al metabolismo mitocondrial de las células cancerosas

Algunas entidades tumorales no pueden respirar adecuadamente debido a un sistema OXPHOS disfuncional. El modo de regulación a la baja de OXPHOS puede diferir en diferentes tipos de cáncer. Así, algunos tumores muestran una reducción de la masa mitocondrial, otros una reducción de todos los complejos OXPHOS y algunos, como los paragangliomas y los tumores oncocíticos, tienen mutaciones patogénicas en los genes OXPHOS [110] , [111] , [112] , [113] , [114]. 

Los tumores con mitocondrias disfuncionales o disminución de la actividad mitocondrial parecen compensar sus necesidades energéticas mediante la fermentación aeróbica [115].

Reemplazar la glucosa por cuerpos cetónicos requiere que los tumores tengan mitocondrias funcionales para poder utilizar los cuerpos cetónicos de manera eficiente para el crecimiento y la supervivencia. Por tanto, los tumores con niveles bajos o disfuncionales de mitocondrias pueden sufrir un estrés energético metabólico elevado desencadenado por un KD [51] , [60] , [115] , [116]. 

El análisis de la proteína quinasa activada por AMP del sensor de energía celular (AMPK) en tumores de neuroblastoma reveló que la KD aumentaba los niveles de AMPK activada [51].

Por otro lado, las mitocondrias tumorales pueden poseer una alta actividad en términos de respiración y producción de energía [117] , [118] , [119]. La pregunta es si el KD también puede apuntar a tumores que tienen mitocondrias funcionales. 

Los tumores de crecimiento rápido desarrollan áreas hipóxicas en las que el suministro de oxígeno es escaso [117]. Debido a la capacidad de las células tumorales para metabolizar los cuerpos cetónicos únicamente si hay suficiente oxígeno disponible [120], las células tumorales en sitios hipóxicos no producirían energía a partir de cuerpos cetónicos aunque estas células tengan mitocondrias funcionales.

Las tres enzimas mitocondriales SCOT, BDH1 y ACAT1 son actores clave en la utilización de cuerpos cetónicos. Por tanto, la eficacia terapéutica podría verse influida por la expresión de estas enzimas. Por ejemplo, el neuroblastoma y las líneas celulares pancreáticas y los xenoinjertos de ratón con una expresión de SCOT muy baja o nula pueden ser el objetivo de los cuerpos cetónicos y KD [62] , [63] , [121]. 

En un ensayo clínico reciente, se describió la expresión diferencial de enzimas cetolíticas (incluidas BDH1 y OXCT1) en los gliomas. Los autores plantearon la hipótesis de que los pacientes con expresión baja o muy baja de BDH1 y OXCT1 en gliomas malignos pueden responder mejor al tratamiento con KD que los pacientes con gliomas que expresan niveles más altos de enzimas cetolíticas [26] , [62].

Por el contrario, se ha demostrado que las células cancerosas de diferente origen pueden absorber y metabolizar cuerpos cetónicos [122] , [123] , [124] , [125].

Los análisis in vitro de varias líneas celulares de cáncer de mama diferentes revelaron que las concentraciones fisiológicas de cuerpos cetónicos no reducían la proliferación celular independientemente del nivel de expresión de las enzimas cetolíticas [126].

Además, en un modelo de rata de glioma, donde las células tumorales eran competentes en el transporte y oxidación de cuerpos cetónicos, una KD no tuvo ningún efecto sobre el crecimiento del cáncer [65].

Tomados en conjunto, aún no está claro si los cuerpos cetónicos juegan un papel causal importante en el efecto antitumoral de los KD.

3. La dieta cetogénica se dirige al metabolismo de los aminoácidos de las células cancerosas

Según los resultados de varios estudios en modelos animales, la KD altera el metabolismo de los aminoácidos (AA) y los metabolitos del ciclo de la urea [51] , [65] , [127] , [128] , [129] , [130].

Los cambios más consistentes y pronunciados observados fueron la disminución de los niveles sanguíneos de la mayoría de los AA esenciales en ratones o ratas [51] , [128] , [130].

Además, en diferentes estudios, se notificaron alteraciones del metabolismo de otros AA como glutamato / glutamina, glicina, serina, prolina, triptófano y aspartato [51] , [65] , [127] , [128] ,[129] , [130].

Douris y col. concluyó que la KD condujo a la regulación a la baja de los procesos catabólicos de AA en ratones para conservar los niveles de AA [128] .

En un modelo de neuroblastoma preclínico, las KD bajas en proteínas indujeron reducciones de AA esenciales y metabolitos del ciclo de la urea en plasma y tumores, mientras que los niveles plasmáticos de serina, glicina y glutamina estaban elevados [51].

Los modelos de ratón de glioma a los que se administró un KD también mostraron niveles más altos de glutamato en la corteza y el tejido tumoral [65] . De acuerdo, un estudio clínico informó niveles elevados de glutamina y / o glutamato en algunos pacientes con tumores cerebrales después de la administración de un KD [131].

Considerando la dependencia de una variedad de células tumorales del metabolismo de la glutamina y el glutamato, es sorprendente que los niveles elevados observados de estos AA no desencadenaran la proliferación tumoral.

El impacto de la dieta cetogénica en la regulación negativa de los AA esenciales probablemente contribuya a la inhibición del crecimiento tumoral, pero esto necesita más investigación. Se puede postular que la reducción de AA esenciales podría resultar de cantidades relativamente bajas de proteína en el KD.

Por el contrario, Aminzadeh-Gohari et al. no encontraron ni una reducción de los AA esenciales en plasma ni una reducción del crecimiento tumoral en ratones alimentados con una dieta de control que contenía la misma cantidad baja de proteínas que la KD [51] .

4. Cuerpos cetónicos como moléculas de señalización

Una amplia información sobre los objetivos moleculares de los cuerpos cetónicos proviene de estudios en neoplasias cerebrales y modelos de lesiones cerebrales. Los resultados obtenidos se discuten en general con respecto a la actividad anticonvulsivante de las cetonas. Sin embargo, algunos de los posibles objetivos y mecanismos podrían explicar el modo de acción de la KD en la terapia tumoral. Además, los productos posteriores del metabolismo de BHB, incluidos acetil-CoA, succinil-CoA y dinucleótido de nicotinamida adenina, tienen actividades de señalización [132] .

La modulación de la señalización de N-metil- d- aspartato (NMDA) por BHB se ha demostrado en varios estudios [133] , [134] . Los cuerpos cetónicos acetona y BHB inhiben la función de receptores NMDA específicos en los ovocitos de Xenopus . La acetona mejora, mientras que la BHB inhibe, la función del receptor de glicina α1 y α1β2γ2S GABA _A a concentraciones fisiológicamente relevantes [135] . La expresión del receptor NMDA se ha observado en varios tipos de cáncer, junto con otros receptores de glutamato, pero la validación funcional se ha limitado en gran medida a demostrar el efecto del bloqueo del receptor sobre la supervivencia celular [136] .

El receptor 2 del ácido hidroxicarboxílico (HCA2) es un receptor acoplado a proteína G que es activado por BHB. El HCA2 puede activar macrófagos específicos, que tienen efectos neuroprotectores [137]. La activación del HCA2 retiniano por el BHB sistémico inhibe el daño retiniano diabético mediante la reducción del estrés del retículo endoplásmico y del inflamasoma NLRP3 [138].

Curiosamente, el HCA2 se describió como un supresor de tumores. La disminución de la síntesis de BHB suprime la señalización a través del receptor HCA2. Por tanto, los niveles bajos de BHB atenúan la función supresora de tumores de HCA2 en el colon [139].

Estudios recientes han extendido la función supresora de tumores del receptor más allá del colon, ya que HCA2 suprime la tumorigénesis mamaria en un modelo de cáncer de mama en ratón [140] .

El potencial de la membrana mitocondrial depende de varios factores, siendo uno importante la presencia equilibrada de proteínas antiapoptóticas Bcl-2 y Bcl-xl y proapoptóticas Bad y Bax. La fosforilación de Bad en Ser112 y Ser136 promueve su unión a proteínas 14-3-3, secuestrando Bad lejos de la membrana mitocondrial [141].

Un KD aumentó la fosforilación de Bad Ser136 y la interacción entre Bad y 14-3-3, acciones que pueden ser la base de las propiedades neuroprotectoras de la dieta contra el estado epiléptico inducido por ácido kaínico [142]. A principios de la década de 1970, Kerr et al. relacionó la apoptosis con la eliminación de células malignas, la hiperplasia y la progresión tumoral [143] , [144]. 

Además, la reducción de la apoptosis o su resistencia juega un papel fundamental en la carcinogénesis.

En contraste con los efectos antitumorales de los cuerpos cetónicos descritos hasta ahora, se ha informado que los cuerpos cetónicos pueden comportarse como onco-metabolitos y que las enzimas involucradas en la cetogénesis o cetólisis son oncogenes metabólicos. 

Esto se demostró in vivo e in vitro utilizando xenoinjertos de cáncer de mama y cocultivos de líneas celulares de cáncer de mama y fibroblastos inmortalizados [145] . Además, la enzima cetogénica HMG-CoA liasa está regulada positivamente en células de leucemia de células pilosas y melanoma primario humano que expresan BRAF V600E. Active BRAF regula al alza el producto de HMG-CoA AcAc, que mejora selectivamente la unión de BRAF V600E pero no de tipo salvaje BRAF a MEK1 para promover la activación de la señalización de MEK-ERK para estimular el crecimiento tumoral [67] , [146].

5. Dieta cetogénica, angiogénesis, vascularización y tumores

La dieta cetogénica se centra en la angiogénesis, la vascularización y el entorno tumoral

Varias interacciones de las células cancerosas con su entorno contribuyen a la progresión del tumor y la metástasis. Las células tumorales son capaces de crear un microambiente adecuado para su desarrollo e invasión mejorando la vascularización, reprimiendo la respuesta inmune e induciendo inflamación.

Un alto nivel de angiogénesis es un factor de riesgo clave para la progresión del cáncer. Por tanto, las estrategias anti-neovascularización se consideran una opción para combatir el cáncer [147] . En modelos de ratón de cáncer de cerebro, neuroblastoma, cáncer gástrico y cáncer de hígado, una KD restringida en calorías o ad libitum, ya sea sola o en combinación con quimioterapia redujo el nivel de vascularización y resultó en una reducción de la hemorragia intratumoral [46] , [51] , [58] , [106] , [148] , [149]. 

Aunque estos estudios sugieren que los KD son anti-angiogénicos, el mecanismo detrás de ellos no se ha caracterizado completamente. Durante la progresión del tumor, muchos activadores angiogénicos apoyan el proceso de angiogénesis, como los factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF), la interleucina 8 (IL-8), el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y los factores inducibles por hipoxia (HIF) [147].

En modelos de glioma de ratón, una restricción calórica o KD indujo la reducción de la microvasculatura del tumor, acompañada de una reducción significativa de los niveles del receptor 2 de HIF-1α y VEGF [149] .

Las células cancerosas que proliferan rápidamente a menudo experimentan un desequilibrio entre la alta demanda de oxígeno y el suministro inadecuado de oxígeno, lo que da como resultado un entorno hipóxico. Los HIF y la anhidrasa carbónica IX (CA IX) son marcadores de hipoxia de uso común que regulan las respuestas hipóxicas celulares [150] , [151].

En un modelo de ratón con glioma, una KD ad libitum condujo a una reducción significativa de los niveles de HIF-1α y CA IX en el tumor [149] .

La inflamación y la inmunidad innata están marcadamente asociadas con la tumorigénesis [152] . Los estudios en modelos de ratón de glioma y cáncer de páncreas han demostrado que los KD mejoran la respuesta inmunitaria frente a la progresión del cáncer [108] , [153].

Además, una variedad de estudios in vitro e in vivo proporcionan evidencia de que la KD y los cuerpos cetónicos (especialmente BHB) tienen un efecto antiinflamatorio a través de la supresión del inflamasoma NLRP3 y la reducción de factores inflamatorios como TNF-α, IL-1, – 6 y -18 y prostaglandina E2 [7] , [98] , [154] , [155] , [156] , [157] ,[158] , [159] , [160].

 En un modelo de ratón con cáncer de colon, una KD suprimió la elevación de la IL-6 plasmática y la posterior progresión de la inflamación [154] . NLRP3 es un complejo de múltiples proteínas que controla la activación de la caspasa-1 y la liberación de las citocinas proinflamatorias IL-1β e IL-18 en los macrófagos. Youm y sus colegas encontraron que BHB, pero no AcAc, inhibe el ensamblaje del inflamasoma NLRP3 [7].

En un estudio in vitro , BHB suprimió la migración de células de glioma mediante la inhibición del inflamasoma NLRP3 [158]. Otras pruebas provienen de muchas otras enfermedades y modelos de enfermedades que destacan el efecto de BHB en NLRP3 [156] , [157].

6. La dieta cetogénica regula la expresión genética

Diversos estudios mostraron que los KD modulan la expresión génica. Los estudios de perfiles de expresión génica en el glioma indican que los KD pueden invertir los patrones de expresión génica en tumores a los de células no tumorales [161] , [162] . La normalización de la expresión génica por la KD podría ser el resultado de los niveles elevados de cuerpos cetónicos producidos con la dieta. En los riñones de ratas envejecidas, el BHB redujo la inflamación relacionada con el envejecimiento mediante la regulación positiva del factor de transcripción forkhead 1 y sus genes diana [160] .

Además, se ha demostrado que la BHB inhibe las histonas desacetilasas (HDAC) [163] , [164] , [165] .

Las HDAC son enzimas que eliminan los grupos acetilo de los residuos de lisina en las histonas y otras proteínas, como los factores de transcripción y las enzimas. La desacetilación de histonas afloja la envoltura apretada del ADN, lo que permite la transcripción de genes, mientras que la desacetilación de factores de transcripción o enzimas puede aumentar o disminuir su actividad. Shimazu y col. encontraron que BHB inhibe HDAC1, HDAC3 y HDAC4, lo que respalda la relevancia fisiológica de este mecanismo de acción [163].

Las HDAC están involucradas en múltiples etapas diferentes del cáncer. La expresión aberrante de las HDAC clásicas se ha relacionado con una variedad de neoplasias malignas, incluidos los tumores sólidos y hematológicos. En la mayoría de los casos, un alto nivel de HDAC se asocia con enfermedad avanzada y malos resultados en los pacientes [166].

Se demostró que un KD aumenta los niveles generales de acetilación de lisina así como la acetilación de p53, el supresor de tumores afectado con mayor frecuencia en el cáncer. Los autores plantearon la hipótesis de que la hiperacetilación y estabilización de p53 también pueden haber contribuido a la marcada disminución de la incidencia de cáncer en los ratones alimentados con un KD durante un período prolongado [167].

Curiosamente, recientemente se ha informado de la modificación postraduccional de las histonas mediante la β-hidroxibutirilación de lisina [168]. La β-hidroxibutirilación de histonas representa así una nueva marca reguladora epigenética que acopla el metabolismo a la expresión génica.

Sin embargo, Chriett et al. no pudieron confirmar el efecto inhibidor de BHB sobre las HDAC, ni in vivo ni in vitro. Informaron que el butirato, un ácido graso de cadena corta estructuralmente similar al BHB, es un potente inhibidor de las HDAC, lo que produce un efecto antiinflamatorio [164].

La KD también afecta a la metilación del ADN [169] . Sin embargo, es probable que los cuerpos cetónicos o KD influyan en los niveles globales de muchas más modificaciones postraduccionales de las que se han informado hasta ahora. Se estimó que existen más de 200 modificaciones postraduccionales diferentes, y la identificación de los objetivos específicos podría abrir una nueva frontera en la lucha contra una variedad de enfermedades, incluido el cáncer.

7. Dieta cetogénica y producción de ROS

La reprogramación del metabolismo en las células cancerosas, la disfunción mitocondrial y la inestabilidad asociada al microambiente inducen una producción continua y elevada de especies reactivas de oxígeno (ROS), que, a su vez, promueven la progresión tumoral y la resistencia a las terapias [170] . El antioxidante glutatión y el factor de transcripción Nrf2 contribuyen a equilibrar los niveles de ROS [170].

Como se muestra en estudios preclínicos en ratas, la KD aumentó el nivel de glutatión y activó la vía de desintoxicación de Nrf2 [171] , [172].

Además, en un modelo de ratón con glioma, el KD indujo efectos antitumorales y disminuyó la producción de ROS en las células tumorales al alterar la expresión de genes implicados en modular los niveles de ROS y el estrés oxidativo [161], [162] .

Por el contrario, se ha planteado la hipótesis de que el aumento de la producción de ROS de las células cancerosas puede compensarse mediante la generación de equivalentes reductores a través de la glucólisis elevada y la actividad de la vía de las pentosas fosfato [173].

Por tanto, limitar la disponibilidad de glucosa por la KD podría inducir selectivamente estrés oxidativo metabólico en las células cancerosas. En línea con esta hipótesis, la combinación de una terapia de KD y la radiación aumentó el nivel de estrés oxidativo y la reducción del crecimiento del tumor en el pulmón y los ratones portadores de cáncer de páncreas [53] , [55].

Dirigirse a las células cancerosas mediante radioterapia produce estrés celular mediado por ROS. Sin embargo, las áreas tumorales con escasez o cantidades bajas de oxígeno son más resistentes a la radioterapia que los tumores bien oxigenados [174].

Por tanto, el potencial inductor de ROS del KD puede explicar sus efectos aditivos sobre la radioterapia [53] .

Finalmente, el efecto antitumoral de la KD se ha asociado con niveles tanto elevados como reducidos de ROS, lo que indica que la KD interfiere potencialmente con el equilibrio de ROS tumorigénico de las células cancerosas [175] .

Potencial de la dieta cetogénica contra el cáncer

Potencial futuro de la dieta cetogénica como terapia adyuvante contra el cáncer

Como se aclara en esta revisión, la dieta cetogénica parece crear un entorno metabólico desfavorable para la proliferación de células cancerosas y, por lo tanto, representa un adyuvante prometedor para un régimen terapéutico multifactorial específico del paciente.

Un beneficio claro de la KD es su potencial para aumentar la respuesta a fármacos terapéuticos, lo que ha sido ampliamente demostrado in vitro e in vivo [51] , [52] , [53] , [56] , [176].

Por tanto, la combinación de la KD con la terapia estándar o incluso con enfoques de tratamiento novedosos para mejorar la respuesta terapéutica en humanos debería ser un foco de investigación en este campo [177]. Limitaciones de la evidencia disponible (tabla 1, Tabla 2) incluyen diseños de estudios heterogéneos y regímenes dietéticos divergentes tanto en estudios preclínicos como clínicos.

Para una mejor comparabilidad de los estudios, sería importante tener formulaciones uniformes del KD, así como dietas de control adecuadas combinadas en vitaminas y minerales. Sin embargo, dado que la unificación del régimen de KD en los ensayos clínicos puede estar limitada por las preferencias dietéticas individuales de los pacientes, los KD uniformes pueden ser factibles solo en estudios preclínicos. Otras limitaciones son el pequeño número de pacientes más la falta de grupos de control y aleatorización adecuados en la mayoría de los estudios en humanos. 

Por lo tanto, aunque la evidencia preclínica apunta claramente hacia un efecto antitumoral general del KD, sigue siendo difícil sacar conclusiones generalizables sobre el efecto real del KD sobre el crecimiento y la supervivencia del cáncer en humanos [178]., [179] , [180].

Se están realizando varios ensayos clínicos para dilucidar el efecto del KD en pacientes con cáncer [181], y los resultados de estos ensayos serán esenciales para evaluar más a fondo la viabilidad del KD en la práctica clínica. 

Sin embargo, se necesitan ensayos clínicos futuros con un gran número de pacientes para comprender mejor las cuestiones importantes sobre la dieta óptima (composición y proporción), el consumo de calorías y las concentraciones óptimas de glucosa y cetonas en sangre para maximizar el efecto antitumoral [76].

Klement y sus colegas iniciaron un ensayo clínico de fase I que investigaba si una KD a tiempo parcial, por ejemplo como desayuno cetogénico, después de la radioterapia produce efectos similares a los de una KD completa en la composición corporal de los pacientes con cáncer [181]. 

Los resultados provisionales indican efectos favorables significativos de la KD con radioterapia concurrente sobre la composición corporal de los pacientes con cáncer colorrectal, de mama y de cabeza y cuello [88].

Por tanto, el momento óptimo de la dieta cetogénica (antes, durante y / o después de la terapia estándar) y el estadio de la enfermedad son factores importantes adicionales que pueden influir en la eficacia de la dieta cetogénica [79] , [84] , [177] , [181]. 

Martin-McGill y col. investigó la viabilidad y la capacidad de entrega de una KD modificada en pacientes con glioblastoma dentro del Servicio Nacional de Salud del Reino Unido [80]. Curiosamente, el estudio reveló a partir de 172 cuestionarios completados que el 73% estaría dispuesto a probar una dieta keto durante tres meses y el 66% estaría dispuesto a participar en un estudio clínico para analizar la eficacia y tolerabilidad de la intervención dietética. 

Además, el 25% de los encuestados afirmaron que preferirían iniciar la dieta keto antes de la cirugía, el 22% inmediatamente después de la cirugía, el 15% después de la cirugía durante la quimioterapia y el 27% después del tratamiento durante la fase de seguimiento [80]. En nuestra opinión, estos datos del cuestionario son muy relevantes para orientar el diseño de ensayos clínicos para maximizar su efectividad.

En conclusión, la mayoría de los estudios preclínicos y algunos clínicos apoyan el uso de la dieta keto como terapia adyuvante del cáncer. 

En conclusión, la mayoría de los estudios preclínicos y algunos clínicos apoyan el uso de la dieta keto como terapia adyuvante del cáncer. Los mecanismos subyacentes a la KD parecen involucrar un amplio espectro, que van desde dirigirse al metabolismo tumoral, la expresión génica y el microambiente tumoral.

Para dilucidar aún más los mecanismos detrás de la terapia con dieta cetogénica y su uso en la práctica clínica, se necesitan ensayos controlados aleatorios más moleculares y bien diseñados. 

La literatura científica disponible indica que, según los ensayos preclínicos controlados, las dietas cetogénicas estrictas podrían ser beneficiosos en una variedad de cánceres. 

Sin embargo, actualmente el entusiasmo se ve atenuado por la falta de ensayos clínicos que justifiquen el uso rutinario de un dieta keto estricta como terapia adyuvante en pacientes con cáncer. 

No obstante, se ha demostrado que una dieta baja en carbohidratos mejora la calidad de vida en pacientes con diabetes tipo 2 [182]. Por lo tanto, los pacientes con cáncer ya pueden beneficiarse de regímenes moderados bajos en carbohidratos que no conducen a una inducción dramática de cetosis sin correr el riesgo de efectos adversos por el crecimiento de ciertos tipos de cánceres.

En cualquier caso, una estrecha orientación por parte de los médicos y dietistas es fundamental para los pacientes que están cambiando su dieta.

Abreviaturas

• AA Aminoácidos
• AcAc Acetoacetato
• ACAT1 Acetil-CoA acetiltransferasa
• BDH1 D -β-hidroxibutirato deshidrogenasa
• BHB β-hidroxibutirato
• CA IX Anhidrasa carbónica IX
• HCA2 Receptor 2 del ácido hidroxicarboxílico
• HDAC Histona desacetilasa
• HDL Lipoproteína de alta densidad
• HIF Factor inducible por hipoxia
• HMG-CoA β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA
• IGF Factor de crecimiento similar a la insulina
• IL Interleucina
• KD Keto diet o dieta cetogénica
• LDL Lipoproteínas de baja densidad
• MCT o TCM Triglicéridos de cadena media
• MAD Dieta Atkins modificada
• NMDA N-metil- d- aspartato
• OXCT1 3-oxoácido CoA-transferasa 1
• OXPHOS Fosforilación oxidativa
• PI3K Fosfatidilinositol-3 quinasa
• RCC Carcinoma de células renales
• ROS Especies de oxígeno reactivas
• SCOT Succinil CoA: 3-oxoácido CoA transferasa 1
• TCA Ácido tricarboxílico
• TNF-α Factor de necrosis tumoral α
• TSC Complejo de esclerosis tuberosa
• VEGF Factor de crecimiento vascular endotelial

Referencias

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Traducido y adaptado de Weber, DD, Aminzadeh-Gohari, S., Tulipan, J., Catalano, L., Feichtinger, RG y Kofler, B. (2020). Dieta cetogénica en el tratamiento del cáncer – ¿Dónde estamos ?. Metabolismo molecular , 33 , 102-121. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2019.06.026

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